Fréquentant King Oliver, Louis Armstrong, Benny Goodman, Tommy et Jimmy Dorsey, Duke Ellington, et de nombreux autres musiciens, tant blancs qu'afro-américains, il se met à composer et à proposer ses chansons sans jamais parvenir à s'intégrer à un orchestre. Il a enregistré "Washboard Blues" avec Paul Witheman en 1927, "Rockin'chair", "Lazy River" et "Stardust" en 1929 avec Louis Armstrong et "Blue Blood Blues" avec King Oliver la même année, puis Rockin' Chair" et "Georgia on My Mind" avec Bix Beiderbecke et Bubber Miley en 1930. Il a fait partie des principaux compositeurs de musique populaire américaine. Plusieurs de ses titres font partie du Grand répertoire américain de la chanson ou sont devenus des standard. Il meurt le 27 décembre 1981 à Rancho Mirage, en Californie.

Henry fait la première partie de dix-huit concerts des Beatles à travers les Etats-Unis et le Canada en 1964, mais sa principale source de revenus venait de ses prestations dans la "Rue Bourbon", rue historiquement célèbre à La Nouvelle-Orléans, où il joua durant 19 ans. Son nom continua à attirer des foules de touristes bien après s'être retiré de la scène nationale et internationale. L'importance de la contribution de Clarence Henry à la musique fut reconnue par la Rockabilly Hall of Fame. En avril 2007, The Louisiana Music Hall of Fame honora "l'Homme-grenouille" pour ces contributions à la musique de Louisiane en l'introduisant à la Louisiana Music Hall of Fame.